El reclutamiento de células inmunes que combaten la infección depende de CARD9

Un nuevo estudio dirigido por investigadores del NIAID describe el papel crucial de la proteina CARD9 que actúa en el reclutamiento de células inmunes que combaten las infecciones en el sistema nervioso central o SNC, durante la infección por hongos. Sus hallazgos aumentan la comprensión de la inmunidad antifúngica en el cerebro y el sistema nervioso y ayudan a explicar por qué las personas con deficiencia de CARD9, un trastorno inmunológico raro, son altamente susceptibles a las infecciones por hongos. 

El estudio se publico en PLoS Pathogens.

Un hongo oportunista

El hongo de la levadura como la  Candida, que está presente en la piel humana y en las membranas mucosas como la boca, por lo general no causa problemas en personas sanas. Candida es un patógeno "oportunista", lo que significa que se aprovecha de un sistema inmune del huésped debilitado.
Las personas cuyos sistemas inmunológicos se ven comprometidos, por ejemplo, debido al cáncer de quimioterapia son vulnerables a la candidiasis sistémica, una enfermedad grave y a menudo mortal en la cual  la Candida entra en el torrente sanguíneo y se propaga por todo el cuerpo.

Respuestas antifúngica Inmune

Las células Inmunes que combaten la infección llamadas neutrófilos son esenciales para la defensa del cuerpo contra la candidiasis sistémica y otras infecciones fúngicas invasivas.
Los neutrófilos circulan en el torrente sanguíneo, en el patrullaje de los problemas. Cuando se produce la infección, son reclutados a los tejidos y órganos infectados, donde se matan y digieren patógenos.

La CARD9, una proteína producida por los neutrófilos y otras células inmunes, ayuda a activar las defensas inmunológicas, los antifúngicos. Las personas con deficiencia de CARD9 -un raro trastorno hereditario en el que las mutaciones genéticas alteran la producción o función de CARD9-son altamente susceptibles a las infecciones por hongos. Muchas personas con deficiencia de CARD9 desarrollan candidiasis sistémica que ataca el sistema nervioso central. Curiosamente, en pacientes sin defectos de CARD9, la enfermedad normalmente se dirige a los riñones, el hígado y el bazo. Basándose en estas observaciones, los científicos sospechaban que la proteina CARD9 protege específicamente el SNC de la invasión fúngica.

Para entender mejor el papel de CARD9, un equipo de investigación dirigido por Michail Lionakis, MD, Sc.D., jefe de la Unidad de patogénesis fúngica en el Laboratorio de NIAID de Clinical Infectious Diseases, examinó el impacto de la deficiencia  de CARD9 en respuestas inmunes antifúngicos en los seres humanos y ratones.

Una Inmunodeficiencia Rara proporciona pistas

Los investigadores identificaron una pista heredada de la mutación  del CARD9 en el gen de una niña de 11 años de edad, con una infeccion por Candida en el SNC. Aunque las células inmunes del paciente todavía producen proteínas en la CARD9, su función se vio afectada. En un hallazgo sorprendente, el líquido cefalorraquídeo del paciente contenía pocos neutrófilos, a pesar de su infección por hongos no controlada. Otros experimentos revelaron que su líquido cefalorraquídeo carecía de químicos llamados "quimioatrayentes", que sirven como señales para reclutar neutrófilos de la sangre.

Estudios en Raton ayudar a desentrañar el papel de la Proteina CARD9

Para examinar más a fondo cómo CARD9 promueve la inmunidad antifúngica en el SNC, los científicos recurrieron a un modelo de ratón de la candidiasis sistémica. Los ratones con la función normal CARD9 reclutaron a un gran número de neutrófilos en el cerebro en respuesta a la infeccion por Candida . En contraste, los ratones diseñados para carecer de CARD9 desarrollaron una infección no controlada del SNC, con muy pocos neutrófilos que se acumulaban en el cerebro.

Los científicos trataron de determinar la razón de esta ausencia de neutrófilos. De conformidad con los resultados de la paciente, se observó que los ratones que carecen CARD9 tienen niveles sanguíneos normales de los neutrófilos pero la producción alterada de quimioatrayentes de neutrófilos en reclutamiento en el SNC, da lugar a una incapacidad para reclutar neutrófilos de la sangre en el cerebro infectado.

Además, encontraron que este defecto en reclutamiento de neutrófilos es muy específico para las infecciones por hongos del SNC. Los ratones que carecen de CARD9 fueron capaces de reclutar neutrófilos a otras areas afectadas por Candida en órganos infectados, tales como los riñones. Además, los ratones con y sin CARD9 tenían niveles similares de reclutamiento de neutrófilos en el cerebro durante la infección bacteriana.

Próximos pasos
Los hallazgos del estudio proporcionan información sobre la susceptibilidad de las personas con deficiencia de CARD9 a las infecciones fúngicas del SNC y sugieren un camino potencial para el desarrollo de nuevos tratamientos mediante la entrega de quimioatrayentes directamente al sistema nervioso central. El trabajo futuro se centrará en seguir examinando los factores quimiotácticos que contribuyen al reclutamiento de neutrófilos en la Candida infectado en el SNC y en la identificación de las células responsables de la producción. Además, los científicos planean examinar el papel de CARD9 en el reclutamiento de neutrófilos al SNC en otras enfermedades fúngicas asociadas con la deficiencia de CARD9 en humanos
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Referencia
Drummond RA, Collar AL, Swamydas M, Rodríguez CA, Lim JK, Méndez LM, Fink DL, Hsu AP, Zhai B, Karauzum H, Mikelis CM, Rose SR, Ferre REM, Yockey L, Lemberg K, Kuehn HS, Rosenzweig SD ., Lin X., Chittiboina P, Datta SK, Belhorn TH, Weimer ET, Hernández ML, Hohl TM, Kuhns DB, Lionakis MS reclutamiento de neutrófilos CARD9 dependiente protege contra la invasión fúngica de sistema nervioso central Políticas del Sitio Web externo PLoS Pathogens DOI: 10.1371 / revista. ppat.1005293 (2015